Dans la ville pittoresque de Springfield, les aventures de la famille Simpson continuent de captiver. Selma (Julie Kavner), la sœur de Marge, se laisse séduire par Gros Tony, le redoutable parrain de la mafia locale, plongeant dans un monde d'intrigues amoureuses et de danger. Pendant ce temps, Lisa (Yeardley Smith), avide de nouvelles expériences, explore le monde de la magie sous la tutelle du mystérieux Grand Raimondo. Cependant, sa curiosité la met en compétition avec un rival jaloux, menaçant de révéler ses secrets. Homer (Dan Castellaneta), toujours en quête de nouvelles sensations, se retrouve associé à un humoriste, révélant ses talents comiques tout en naviguant dans les tumultes de la vie quotidienne. Parallèlement, Monty Burns (Harry Shearer), le patron de la centrale nucléaire, réalise avec désarroi que son image est ternie par le mépris général de ses employés. Cette saison 22 met en avant des personnalités invitées comme Mark Zuckerberg, Katy Perry, David Mamet et James Lipton, ajoutant une touche d'humour et de satire à cette série emblématique.
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